研发人必读：创新药研发全流程梳理

浏览：时间：2022-11-08

创新药物是指具有自主知识产权的药物。相对于仿制药，创新药强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中，均未见报道过。随着我国知识产权现状的逐步改善，创新药物的研究将给企业带来高额的收益，但是在获得高额收益的同时也必须承担相应程度的风险。

从新药立项到到最终上市，需要8-10年的时间，新药药学研究经历了一个从发现到认知再到确认的过程，在这个过程中安全性和有效性始终是筛选和淘汰候选药物的“绝对标准”。

一个创新药从研发到上市除了要有强大的资金、技术支持外还需要花费大量的时间，在这期间如果任何一个环节出现了问题，那么所有的努力都可能付之东流，所以很多公司承担不起这样的风险而更倾向于做仿制药。

那么创新药研发到底是怎样的一个研发流程呢？下面我们来看个大致的研发流程示意图。

创新药研发流程示意图

看完上面的研发流程示意图相信大家已经对新药研发的流程有了大体的了解，下面我们来深度剖析每个流程。

药物发现及前期研究

药物的发现前研究换句话来说可能要更好理解一点，那就是药物发现的主要途径有哪些？其实是有九个途径，在这里我们只做简单陈述，不做过多的探讨。

新药发现的主要途径如下：

随机发现（偶然发现），比如：青霉素、普萘洛尔；
从天然化合物的活性成分中获得，比如：青蒿素、紫杉醇；
以现有突破性药物作为先导；
以体内内源型活性物质作为先导化合物；
从药物代谢产物中寻找；
从药物合成中间体中发现，（中间体与目标化合物存在结构上的相似性，经过筛选也可以成为先导化合物）；
老药新用：许多药物在临床应用过程中表现出对某些疾病的非预期性作用，从而发现了新的适应症；
组合化学和高通量筛选；
基于生物大分子结构设计而得。

在这里有一点我们必须要清楚：可以先发现药物然后再确定药物的作用靶标，也可以先确定药物的作用靶标，再找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以是天然产物，也可以是根据靶标的空间结构来计算机模拟设计之后合成，还可以是根据以前其他项目的研究发现或文献报道。当药物和药物的作用靶标确定之后我们就来到了临床前研究。

临床前研究

新药开发第一阶段的目标就是要完成临床前的毒理学研究，这就需要研发工作者以最快的速度提供第一批原料药。在这时候我们应该注意：假如原料药是合成的小分子或者生物大分子，那么原料药合成的工艺路线不是一步到位的，在最前期只要原料药的药化路线能满足毒理批量的要求工艺研发部门就可以采用。随着项目的推进，工艺研发部门会设计出一个更加完美的合成路线来满足Ⅰ-Ⅲ期临床用药和商业化的需求。

同理，制剂部门首先也会以最简单的给药形式完成毒理研究，然后不断优化处方工艺设计，尽快地将项目推向临床Ⅰ期。（在这期间需要做大量的制剂和分析实验，来筛选出合理的处方、工艺，这个研究过程具有不确定性并且是一个循序渐进的过程）于此期间还需要进行药物的药代动力学、安全性药理、毒理研究。

前面的这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验是一个相互包容、相互协调的关系而不是严格地按照上面的顺序来的。当上面的工作完成之后就到了临床研究。

新药临床研究申请（IND）

当一个药物通过了临床前实验后，企业需要向药监局部门（C）FDA提交新药临床试验申请（IND），以便可以将药物应用于人体实验。新药临床实验申请（IND）其实是一个非常繁琐的过程，需要做大量的准备工作，下面我们根据老师们的申报经验总结出了以下流程，供大家了解。

新药临床实验（IND）的申报流程：

药物开发

从药物发现和筛选开始，研发工作者开展了一系列的合成工艺、制剂工艺、质量研究等前期工作，并且还需要开展一系列的初步证明后，方可申请临床试验。

Pre-IND会议

向FDA申报IND，首先，企业需要有在美办事处或者寻找合适的美国代理人，负责与FDA的沟通联络。FDA建立了多种有效地和企业沟通的机制，比如各种与企业的正式会议，如Pre-IND会议、二期临床结束后的会议，主要是对于药物开发方面的建议、阐述清楚FDA的要求，减少走弯路、走错路的可能性，提高申报成功率。

在申报IND之前，企业要准备一个Pre-IND，预先告知FDA药物的基本信息、初步研究计划等，通常包括药物的研究现状、初步的研究计划、临床前毒理药理、CMC、临床试验方案大纲的综述资料。最重要的内容是企业拟在Pre-IND会议上与FDA讨论的问题。准备问什么样的问题其实才是整个Pre-IND阶段的最重要的一项工作。

一般说来，企业需在计划和FDA开会前 60 天左右，向 FDA 提出会议申请。FDA 在收到会议申请后，一般在14天左右的时候安排会议。Pre-IND简报资料一般在会议前 4 周左右递交）。FDA 通常会回复对拟讨论问题的初步意见，企业可以了解到 FDA 对问题的初步看法，一般情况下企业通常只有一次与FDA开Pre-IND的机会，此会议的重要程度可想而知。

如何基于药品的研发现状和开发计划正确地提问，如何与FDA开展有力的商谈，和怎样可以最大限度地为企业争取利益，获得有价值的FDA指导意见，这是考验注册团队专业性的重要标准。一般在Pre-IND结束后数个工作日，FDA 会提供正式的Pre-IND会议纪要，记录和申报者对于问题的探讨结果和意见。申报者也可以在会后提供自己的会议记录给FDA，表达一下自己对讨论情况的理解，避免双方在理解上出现误差，产生不必要的麻烦。

IND申报文件包

根据Pre-IND会议与FDA的讨论结果，申报者进行IND申报文件包的编写。

IND审评

审评工作从FDA收到IND申报文件包开始，FDA应在30天内完成审评。审评结果一般包括三种情况：允许开始临床、部分临床限制以及临床限制。

临床研究

创新药的临床试验是什么呢？其实，创新药临床试验分为I、II、III、IV期，其目的是在质量可控的基础上，逐步确认并

新药的安全性和有效性。下面我们来主要讲讲，新药临床实验是要做些什么。

I期临床试验

I期临床试验是药物首次应用于人体的研究，其的主要目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供数据支持，以便进行下一步的试验研究。

受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也可能选择病人作为受试对象。一般受试例数为20-30例。

II期临床试验

本期临床研究重点在于药物的安全性和有效性。可以应用安慰剂作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

本期实验的受试对象为病人，受试例数为≥100。

III期临床试验

本期实验增加了患者接触试验药物的机会。一方面要增加受试者的人数，另一方面需要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案，进一步验证药品的有效性和安全性。

本期实验的受试对象为病人，受试例数为≥300。

药物进入III期临床试验后，生产中用到的所有物料，原料药和制剂的生产工艺基本已经完全确定，一般情况下不会再更改。若其与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如剂型、处方、工艺、规格等发生了改变，这是可能影响产品的质量特性的重大变更，应说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外体内桥接研究。

IV期临床试验

Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。

Ⅳ期临床试验应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。

本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。

新药申请

创新药物完成临床前三期的研究后，研究人员分析所有资料和数据，药物的安全性和有效性得到了证明，企业就可以向药监部门（C）FDA提交新药申请。

上市销售

新药批准上市不是研究的结束，只是另一个开始，上面已经说过药物上市之后的研究是属于临床Ⅳ期的研究，这一阶段需要对其疗效和不良反应继续进行检测，药监部门要求根据这一阶段的检测结果来修改药物使用说明书。

这一阶段还需要研究药物的配伍使用情况、药物使用禁忌。若批准上市的药物在这一阶段发现严重的不良反应，此药物还会面临可能被下架的风险。在此期间新药持有企业还必须定期向呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。

小结

总之，新药研发是一个高风险、高投入，同时也是个高回报的行业。新药研发周期长，需要多学科、多专业的密切配合与协调。

我国近年来高度重视医药创新，《国家创新驱动发展战略纲要》、《“十三五”国家科技创新规划》、《医药工业发展规划指南》等规划指南均提出有关创新药发展的目标，并且设立了专项基金以推动新药研发。自2015年以来，创新药物的政策环境不断优化，创新活力不断释放。在这种背景下，对企业投资策划和监管机构鼓励创新都具有重要意义。

最后，祝愿我国的新药研发行业，像伟大的中华民族一样，迅速崛起、蓬勃发展。

参考资料：

[1]王建英. 美国药品申报与法规管理[M]. 中国医药科技出版社, 2005.

[2]周霞, 金鑫, 陈剑,等. 探究我国化学新药临床试验注册申请流程[J]. 中国处方药, 2021, 19(10):3.

[3]何翔, 孙巍. 新药研发及药品注册流程分析[J]. 民营科技, 2010(7):1.

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